Fu dunque il Gp d’Italia a Monza la gara decisiva: una avaria meccanica gli impedì di ottenere la vittoria, nonostante uno scambio di vettura, che fu invece conquistata da Farina insieme al titolo mondiale. Quell’anno l’asso argentino proseguì la collaborazione con altre case, a cominciare da Maserati. Per la scuderia del Tridente stravinse su 4Clt il Gran Premio di Pau, stracciando Villoresi su Ferrari. Nella primavera la Casa del Biscione schierò finalmente i suoi nuovi bolidi con un team radicalmente rinnovato.
Fangio li mise immediatamente alla prova al meglio delle proprie capacità nel Gran Premio di San Remo, che nonostante avesse fatto registrare la pole di Ascari, lo vide presto prendere la testa della corsa. Ascari, l’unico concorrente in grado di inseguire e reggere il ritmo dell’argentino, prima del traguardo commise un errore che gli costò una uscita di strada e che lasciò Fangio libero di avviarsi alla vittoria incontrastato. Poco tempo dopo si avverò l’atteso debutto nella Mille Miglia italiana al volante di una fiammante Alfa Romeo 6C, che condusse a conquistare il terzo posto finale. Instancabile, in attesa del nuovo mondiale di Formula 1 partecipò anche alla 24 Ore di Le Mans per la Simca-Gordini, ma di nuovo i problemi di affidabilità della vettura lo forzarono al ritiro.
Il 1951 fu l’anno della Alfa Romeo 159 e del primo titolo iridiato. Nella prima prova, il Gp di Svizzera, il fuoriclasse conquistò facilmente la prima posizione sulla griglia di partenza e dominò la gara, nonostante un arrembante Ascari e la competizione con il compagno di squadra Farina. Nel successivo, in Belgio, la ottima prova in qualificazione e la veloce conquista della prima posizione furono invece vanificate dalla rottura del cambio, a tutto vantaggio del vincitore Farina e dei ferraristi Ascari e Villoresi.
Alla gara successiva si prese la rivincita su Ascari, giungendo primo al Gp di Reims, nonostante un cambio macchina forzato con Fagioli per avaria. La prima vittoria della Ferrari condotta da Froilan González, dopo 10 vittorie consecutive del Biscione, certificò il ritorno alla competitività del team di Enzo Ferrari, ma ormai l’argentino era primo nella classifica piloti con un significativo distacco sul secondo, Farina.
Il Nurburgring confermò il ritorno delle Ferrari ai primi posti, sia in qualifica che in gara, e Fangio dovette accontentare (nonostante una gara senza risparmiarsi) di un secondo posto che comunque gli consentiva di mantenere la guida della classifica. Nella penultima gara del Mondiale, sul congeniale circuito di Monza, Fangio avrebbe potuto assicurarsi il mondiale matematicamente ma una nuova avaria aprì la strada alla vittoria di Ascari, con il quale aveva duellato per gran parte della gara.
La nuova stagione 1952 si aprì con sei gare di Formula Libre in America Latina: tre in Brasile e due ciascuna in Argentina e Uruguay. Alla guida di una Ferrari, 166 Fangio fece incetta di coppe, assicurandosi sei vittorie. Tuttavia, il nuovo campionato ebbe un avvio tormentoso e difficile per Fangio, al volante della nuova monoposto Brm tanto evoluta tecnologicamente quanto fragile e discontinua. A ciò si aggiunse un incidente nella gara di Monza della Formula 2, che sebbene non grave decretò per lui la fine anticipata del campionato.
Alla ripresa, nel campionato 1953 con Maserati, nel GPpdi casa a Buenos Aires fu costretto al ritiro mentre Farina su Ferrari fu protagonista di un pauroso incidente: per evitare un ragazzo che gli attraversò la strada perse il controllo della vettura investendo il pubblico e uccidendo nove persone. Nonostante il tragico avvio, Fangio non si perse d’animo ma il destino continuò ad accanirsi costringendolo ad alzare bandiera bianca altre due volte. Andò meglio in Francia, Inghilterra e Germania, dove conquistò tre utili secondi posti, due volte dietro il favorito per il titolo Ascari e una volta dietro Farina. Nuovamente afflitto dai problemi di affidabilità della monoposto, finì solo quarto in Svizzera. Nella ultima gara, il Gp d’Italia, abilità e fortuna gli consentirono di cogliere la vittoria, a discapito di Ascari e Farina, eliminatisi a vicenda per incidente dopo un contatto.
Nuovi regolamenti per la stagione 1954 fecero sì che l’asso sudamericano, già sotto contratto con Mercedes, iniziasse il campionato ancora con Maserati in attesa che il suo nuovo team schierasse le proprie nuove monoposto. Nei GP di Argentina e Belgio Fangio si impose con la sua Maserati 250F sulle Ferrari 625 di Farina e Trintignant. Con la nuova Mercedes W196, caratterizzata da un avanzatissimo studio dell’aerodinamica, conquistò facilmente pole position e gradino più alto del podio nel GP di Francia. Nonostante un deludente quarto posto a Silverstone, Fangio portò la Mercedes alla vittoria mondiale con il GP di Svizzera, grazie ad alcune modifiche alla vettura elaborate da lui stesso.
A Monza gli spettatori assistettero ad un nuovo duello con l’avversario-maestro Ascari, terminato questa volta con una rottura della Ferrari del pilota milanese. Fangio dovette tuttavia difendersi e poi inseguire il terzo incomodo, l’inglese Stirling Moss su Maserati, bloccato anche lui da un guasto mentre l’argentino si assicurò la sesta vittoria stagionale e il secondo titolo iridato della sua carriera.
